Nyolc évvel később Norringtont parancsnokká nevezik ki, s Elizabeth (Keira Knightley) is hivatalos az előléptetési ceremóniára. Norrington Elizabeth kezét is megkérné az erőd szélén, ám mielőtt konkrétan kimondja szándékát, a lány elájul a melegtől és fűzője szorításától, s az óceánba zuhan. Az imént Port Royalba érkezett kalóz, Jack Sparrow kapitány (Johnny Depp) kimenti a vízből. Különös módon, a koponyamedál, amit Elizabeth magánál hord, egy nyomáshullámot idéz elő a mélyben. Mikor Jack a partra viszi a nőt, a brit katonák azonnal körbeveszik és letartóztatják korábban elkövetett bűntetteiért – köztük kalózkodásért, amiért a Brit Kelet-indiai Társaság megbélyegezte alkarján. Miközben megpróbál kereket oldani, Sparrow összeakad Will Turnerrel (Orlando Bloom) – aki most a helyi kovács inasa, s aki szerelmes Elizabethbe, de nem meri bevallani neki érzéseit –, s egy kardpárbajt követően Will munkaadója leüti, így végül rácsok mögé kerül.

Ezen az éjszakán Port Royalt lerohanja a hírhedt szellemhajó, amit úgy ismernek: a Fekete Gyöngy – egy fekete bárka, gonosz, vérszomjas legénységgel, egy olyan kapitánnyal az élen, aki a szóbeszéd szerint „annyira gonosz, hogy a pokol is kivetette magából”. A titokzatos nyomáshullám Elizabeth medáljából, ami idehívta ide a Gyöngyöt. A legénység tagjai az ékszer birtoklója, Elizabeth után kutatnak (aki elrejtve valódi kilétét, Elizabeth Turnernek adja ki magát). A lány „alku”-t kiált, aminek értelmében a felek nem okozhatnak sérülést egymásban, s a fedélzetre viteti magát, a kapitány, Barbossa (Geoffrey Rush) elé (aki korábban a Fekete Gyöngyön Sparrow elsőtisztje volt). Elizabeth Port Royal elhagyásáért cserébe átadja a medált a kalózoknak. Barbossa elfogadja az üzeletet, de kihasználva pontatlanságát, elrabolja Elizabethet.

Másnap Will igyekezete, hogy meggyőzze Norringtont és a Királyi Flottát az ellenség azonnali üldözéséről, kudarcot vall. Míg a parancsnok a stratégiai kidolgozottság híve, Will kiszabadítja Jacket a cellájából, s cserébe az segít neki megtalálni a Fekete Gyöngyöt és Elizabethet. Miután elhajóznak a Lopakodóval, a Flotta leggyorsabb hajójával, s legénységet toboroznak a hírhedt kalózkikötőben, Tortugán, Jack és Will Barbossa nyomába indul, aki Isla de Muertára tart – egy rejtélyes szigetre, ami állítólag felfedezhetetlen, s csak az találja meg, aki már tudja, merre keresse.

Ezalatt a Fekete Gyöngyön Elizabeth megismeri Barbossa és legénysége történetét és szándékát. Egykor a hajó és legénysége Jack Sparrow kapitány parancsnoksága alatt állt, mígnem fellázadtak ellene, éppen tíz évvel ezelőtt. Barbossa utasítására Jack kénytelen volt Isla de Muerto felé venni az irányt, egy láda azték arany rejtekhelyére. Őt közben kitették egy elhagyatott kis szigetre, egy egyetlen golyót tartalmazó pisztollyal, ami véget vethet szenvedésének. A legénység rálelt az azték kincsre, s a rajta ülő átkot babonának vélve mindet magukhoz vették. Will apja, „Bocskor Bill” Turner volt az egyetlen a hajón, aki tiltakozott a lázadás ellen. Elküldött egy aranyat fiának, remélve, hogy a legénység sosem találja meg, s a felkelés büntetéseképp örökké átkozottak maradnak, de ezzel maga is kárhozottá vált. Barbossa megtorlásként Bocskort egy ágyúhoz kötve az óceán mélyére lövette.

A legénység túl későn ébredt rá, hogy az átok valódi; éhségükre, szomjukra és kéjvágyukra sosem találhattak kielégülést, élőholttá váltak, képtelenek meghalni (egyedüli mód, ha testük darabjaira törik). A Hold fénye felfedi, hogy a kalózok élnek, rothadó csontvázuknak nem árhat egy egyszerű lövés vagy döfés. Hogy feloldják az átkot, a kincs minden egyes darabját vissza kell szolgáltatniuk a ládába, s véráldozatot kell bemutatniuk. Egy évtized után, végül sikerült visszahordani majdnem az összes aranyat – már csak Bocskor Bill vére és az általa ellopott darab hiányzik. A medállal (ami valójában az utolsó kincs) és Elizabethtel (akit Bocskor Bill lányának vélnek) a birtokában, Barbossa úgy hiszi, végre minden megvan, hogy az átkot megszüntessék.

Az átok feloldására tett sikertelen kísérletet követően Will megszökteti Elizabethet egy csónakban, bizalmatlanságból kifolyólag Jacket hátrahagyva (a kalózeskü szerint aki hátramarad, ottmarad). Mikor Barbossa és a legénység felfedezi Jacket, Sparrow üzletet ajánl nekik: a Fekete Göngyért cserébe elárulja, kinek a vére kell az átok megszüntetéséhez. Ám Jack terve kudarcba fullad, miután a Gyöngy utóléri a Lopakodó, s a szellemkalózok leigázzák azt. Will csapdába esik a fedélzet alatt, miközben a medált próbálja megszerezni. Jack is az ékszer után szegül, ám végül Barbossa majma, akit szintén Jacknek hívnak, elorozza előle. Küldetésüket teljesítve, a Gyöngy legénysége fogságba ejti a Lopakodó embereit –köztük Elizabetet–, s elsüllyesztik a hajót, látszólag Willel együtt.

A fiú azonban csakhamar a Gyöngy fedélzetén terem, s felfedi kilétét a kalózhajó legénysége előtt. Egy félresikerült alkut követően Elizabeth és Jack ugyanarra a szigetre kerül, amiről Sparrow már megszökött tíz évvel korábban, míg Willre a véráldozat szerepe vár az átok feloldása érdekében. Elizabeth felgyújtja a szigeten elrejtett rumkészletet (Jack nagy bánatára), s a hatalmas füstöt rövidesen felfedezi Norrington hajója. Megmenekülve a lassú haláltól, Elizabeth igyekszik meggyőzni a parancsnokot, hogy forduljanak vissza Willért, ám esdeklése csak akkor lel meghallgatásra, mikor nászajándékként kéri.

Mikor Isla de Muertóhoz érkeznek, Jack meggyőzi Norringtont, hogy hadereivel várjon lesben Barbossára és embereire, míg ő bemegy és kicsalja őket. Odabent rábeszéli Barbossát, hogy halasszák el az átok megtörését addig, amíg meg nem ölik a Királyi Flotta hajójának, a Rettenthetetlennek legénységét és el nem foglalják a bárkát. Jack előre kitervelt mindent; azzal azonban nem számolt, hogy az élőhalott legénység az óceán fenekén sétál ki a barlangból, s így kikerülik a csapdát. Mialatt a Fekete Gyöngy legénysége összecsap a Rettenthetetlen embereivel, Jack, aki időközben elemelt egy aranyat az átkozott kincsből, kardpárbajba kezd Barbossával, korábbi elsőtisztjével. Mivel ő is csatlakozott a kárhozottakhoz, most Jack is halhatatlan, míg meg nem szabadítják az átoktól. Ehhez viszont immáron az ő vére is szükséges. Egy ideig csattognak a pengék, mígnem Will és Sparrow is felkészül vérük adására és a birtokukban lévő kincsdarab visszajuttatására (Will az apjától kapott medált, Jack pedig amit elcsent). Mielőtt Turner a ládába ejti az aranyat, Jack rálő Barbossára pisztolyával, melyben a golyót tíz éve tartogatta. Mikor Barbossa erre úgy reagál: „Tíz évig hordoztad magaddal ezt a golyót a pisztolyban és most kárba veszett”, Will így vág közbe: „Nem veszett kárba!”, s elengedi a kezében lévő aranyat, megtörve az átkot. Így a Fekete Gyöngy legénysége ismét halandóvá válik, Barbossa pedig holtal esik össe a kincsekkel telített földön, s elejti keserű zöldalmáját. Felfedezve, hogy többé nem átkozottak, s ezáltal halandóak, Barbossa emberei megadják magukat a Királyi Flottának.

Ismét Port Royalban, Norrington Jack a törvény által megkövetelt felakasztására készül, ám Will, aki úgy hiszi, a kalóz jó ember ahhoz, hogy halált érdemeljen, megmenti őt. Elizabeth mindez s a kovácsinas szerelmi vallomása hatására felbontja eljegyzését Norringtonnal, s helyette Willt választja. Norrington beletörődik a nő visszalépésére, s megbocsátást ad Willnek az imént elkövetett bűnös tettéért; ezalatt Jack megszökik, az erődről háttal az óceánba zuhan, ahonnan legénységéhez úszik a Fekete Gyöngyre, aminek végre kapitánya lehet. Norrington végignézi, amint Jack egy ismeretlen kaland felé hajózik, s elismerésre méltatja a kalózt annyira, hogy adjon neki egy nap előnyt.

Easter egg: A végefőcím után egy jelenetet láthatunk Isla de Muertán, amiben Barbossa majma, Jack, kimászik a vízből az azték aranyhoz, s magához vesz egy darabot. Az újra elátkozott majom a néző felé veti magát nagyra tátott szájával, át a Hold fénysugarán.